Lauréats 2020

Caterina Casari est biologiste et chercheuse à l’Inserm dans l’unité de recherche 1176, historiquement dédiée à l’étude de l’hémostase. Après une thèse en Italie ainsi que deux post-docs en France et États-Unis axés sur l’étude des protéines et troubles de l’hémostase, Caterina a rejoint le groupe dirigé par le Docteur Cécile Denis afin de poursuivre ses recherches sur la Maladie de Willebrand, dans laquelle elle est spécialisée.

La maladie de Willebrand constitue la maladie hémorragique congénitale la plus fréquente avec des manifestations cliniques pouvant être modestes jusqu’à très sévères, en fonction des variantes génétiques associées. Contrairement à une autre pathologie hémorragique connue, l’hémophilie, les stratégies thérapeutiques disponibles pour les malades atteints de la Maladie de Willebrand restent inchangées depuis très longtemps.

Un des objectifs de recherche de l’unité 1176 est de proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie de Willebrand et de développer les outils et modèles in vitro et in vivo pour les tester. Le projet sélectionné par CSL Behring a comme objectif principal de mettre au point un modèle murin de maladie de Willebrand afin de tester une stratégie de correction basée sur l’utilisation de siRNA ciblant spécifiquement un allèle muté. Cette étude constituera une preuve de concept in vivo pour une nouvelle approche thérapeutique pour la Maladie de Willebrand.

Friederike Jönsson est chercheuse CNRS en immunologie dans l’unité « Anticorps en Thérapie et Pathologie », Inserm UMR1222, à l’Institut Pasteur de Paris, au sein de laquelle elle dirige le groupe « Allergie et Auto-immunité ». Les travaux de recherche de Friederike Jönsson visent à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des pathologies dépendantes des anticorps, avec un intérêt particulier pour les chocs anaphylactiques et les maladies auto-immunes comme la thrombocytopénie idiopathique et l’arthrite rhumatoïde.

Le projet de recherche mené par l’équipe consiste à caractériser les fonctions effectrices de chacune de quatre sous-classes d’IgG humaines dans un modèle préclinique de thrombocytopénie idiopathique (ITP) et d’étudier leur mécanisme pathologique. La bourse octroyée par le Fonds de dotation CSL Behring pour la recherche permettra d’identifier les différents récepteurs et cellules effectrices engagés en fonction de la sous-classe de l’IgG en cause pour ensuite évaluer leur potentiel comme cible thérapeutique.

Le but de cette recherche est de proposer à terme des stratégies thérapeutiques différentes pour la prise en charge des patients ITP, adaptées au profile du patient et à l’abondance relative de chacune des sous-classes d’IgG anti-plaquettaires.

Vincent GIES est pharmacien, AHU en immunologie au sein du centre national de référence des maladies auto-immunes systémiques rares (RESO) et du centre de compétences pour les déficits immunitaires primitifs de Strasbourg.

Le projet retenu par le Fonds de dotation CSL Behring pour la recherche consiste à comprendre la physiopathologie du syndrome des antiphospholipides (SAPL), une maladie auto-immune caractérisée par la survenue d’évènements thromboemboliques veineux ou artériels et/ou d’accidents obstétricaux. Ce projet va étudier les mécanismes à l’origine de la production des autoanticorps thrombosants, ainsi que leurs caractéristiques, en se concentrant notamment sur l’analyse d’une famille ayant un déficit immunitaire primitif associé au développement d’un SAPL sévère (mutation dans le gène IKZF1, codant pour la protéine IKAROS). A terme ces travaux visent à mieux comprendre les mécanismes de la rupture de tolérance et de la survenue de manifestations auto-immunes dans le déficit immunitaire en IKAROS, et également à identifier les patients les plus à risques de développer des thromboses dans le SAPL.

Ce projet implique le service d’Immunologie Clinique de Médecine Interne du CHU de Strasbourg (Chef de service Pr. Anne-Sophie Korganow), l’Université de Strasbourg, l’INSERM (UMRS1109) et l’Université de Freiburg (Dr. Marta Rizzi).

Nuala Mooney est chercheur immunologiste (CNRS) sur le site de l’Hôpital Saint Louis. Elle est chef d’équipe de recherche dans l’Unité INSERM 976 Immunologie Humaine, Pathophysiologie et Immunothérapies.

Le projet retenu par le Fonds de dotation CSL Behring pour la recherche consiste à comprendre les interactions entre les monocytes circulants et les cellules endothéliales de l’allogreffe dans le contexte d’un rejet humoral chronique. Dans un environnement inflammatoire, les cellules endothéliales de l’allogreffe expriment les molécules de HLA de classe II et ainsi deviennent les cibles des anticorps spécifiques de ces molécules (« Donor specific antibodies »). L’inflammation microvasculaire est un déterminant indépendant du rejet de l’allogreffe et les études de l’infiltrat inflammatoire indiquent des proportions équivalentes de cellules myéloïdes et de lymphocytes. Notre équipe a récemment identifié des nouvelles populations de monocytes suite aux études phénotypiques, transcriptionnelles et fonctionnelles (sous la direction de Dr Alain Haziot). Toutefois l’interaction entre les alloanticorps spécifiques pour HLA de classe II, les cellules endothéliales et les monocytes restent à déterminer. Ce projet examinera les mécanismes du recrutement et de l’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales et comment l’activation de l’endothélium, suite à la fixation des alloanticorps, agit sur cette interaction. L’identification des sous-populations de monocytes recrutées, et les mécanismes sous-jacents pourraient conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Ce projet implique l’équipe de recherche « Endothélium, Inflammation et Alloréactivité » de l’U976 et le Service de Néphrologie/Transplantation de l’Hôpital Saint Louis.

Alice Koenig est néphrologue, Chef de Clinique dans le service de transplantation, néphrologie et immunologie Clinique des Hospices Civils de Lyon spécialisé dans le suivi des patients transplantés rénaux, pancréatiques ou ayant reçu une greffe de tissus composites. Elle est également chercheuse au sein de l’unité INSERM 1111 à Lyon. Les travaux de recherche d’Alice Koenig portent principalement sur les différents mécanismes physiopathologiques du rejet après transplantation d’organes.

Le projet de recherche s’intéresse aux facteurs modulants la survie du greffon après le diagnostic d’un rejet médié par les anticorps. La fixation des anticorps aux cellules du greffon permet notamment le recrutement de cellules immunitaires tueuses, les lymphocytes Natural Killer (NK). Récemment, l’équipe du Dr Koenig a démontré qu’un polymorphisme génétique d’un récepteur, le FCγR3A, permettant la liaison des NK aux anticorps impactait le pronostic du rejet médié par les anticorps. Habituellement, les patients qui présentent un rejet médié par les anticorps reçoivent un traitement comportant des échanges plasmatiques et des immunoglobulines intraveineuses. Ces dernières agissent notamment en bloquant les récepteurs FcγR des cellules immunitaires recrutées au niveau du greffon. Ce projet vise à déterminer si le polymorphisme du FcγR3A pourrait être utilisé comme un biomarqueur non-invasif pour personnaliser l’utilisation des immunoglobulines intraveineuses lors du diagnostic de rejet médié par les anticorps.

Le Dr Simon VILLE est Néphrologue au CHU de Nantes, il a soutenu en 2016 une thèse en immunologie qui a étudié l’intérêt d’un blocage sélectif de la costimulation dans le cadre de la prévention du rejet en transplantation rénale. Actuellement, il poursuit ses travaux au sein du Centre de Recherche en Transplantation et en Immunologie (CRTI) à Nantes. Encore aujourd’hui, il est urgent d’améliorer la survie à long terme des greffons rénaux. Alors que le rejet médié par les lymphocytes T (TCMR) était considéré comme peu important, des données émergentes ont montré qu’il favorise le développement d’anticorps anti-donneur et d’infiltrats cellulaires dans les zones de fibrose (appelés i-IFTA), tous deux associés à la perte d’allogreffes rénales. Ces récents développements soulignent la nécessité de déchiffrer la physiopathologie du TCMR et d’explorer les processus immunologiques qui se produisent dans les zones de fibrose inflammatoire, qui pourraient former une niche unique favorisant l’expansion de clones allogéniques de cellules T et B et ainsi altérer le greffon. L’analyse transcriptionnelle appliquée aux biopsies de transplant rénal a permis d’obtenir des informations cruciales, mais, la limite de cette approche est que les techniques classiques décrivent l’activité transcriptionnelle à l’échelle du tissu (bulkRNAseq). Grâce au single cell RNAseq (scRNAseq) cela est maintenant possible à l’échelle cellulaire. Le but du projet est d’utiliser, sur des biopsies de greffes de rein et des échantillons de sang prélevés concomitamment, cette puissante technologie associée au séquençage des récepteurs des cellules T et des cellules B (scTCR/BCRseq) ainsi qu’à des analyses spatiales de confirmation, afin de cartographier le paysage cellulaire des reins rejetés avec et sans i-IFTA, et déterminer en quoi le paysage immunologique diffère de celui des greffes sans dysfonctionnement. C’est pour mener à bien ce projet qu’il va se rendre à Cambridge dans le laboratoire du Pr Menna Clatworthy.