Lauréats 2024

Alexandra MAZHARIAN
INSERM I1255 – Etablissement Français du Sang Grand Est, Strasbourg

Bourse en hémostase
Titre : L’inhibition de Shp1 et Shp2 comme nouvelle cible moléculaire pour la thrombose associée aux néoplasmes myéloprolifératifs induits par JAK2V617F

Résumé
Les mégacaryocytes (MK) sont de grandes cellules polyploïdes qui résident dans la moelle osseuse et libèrent continuellement des plaquettes dans la circulation, qui sont essentielles pour une variété de processus physiopathologiques, y compris le maintien de l’intégrité vasculaire et la prévention des saignements excessifs à la suite d’une blessure. Une production réduite de plaquettes entraîne une thrombocytopénie et des complications hémorragiques, tandis qu’un nombre élevé de MK résultant d’une prolifération incontrôlée des MK peut conduire à une famille d’affections clonales appelées néoplasmes myéloprolifératifs (NMP), thrombocytémie et myélofibrose associée (MF), avec un risque accru de complications thrombotiques et de défaillance de la moelle osseuse.

La plupart des NMP sont causés par une signalisation tonique du récepteur de la thrombopoïétine (Tpo) Mpl, le principal régulateur du développement, de la prolifération et de la maturation des MK.

L’hypothèse qui sous-tend ce projet est que les tyrosines phosphatases Shp1 et Shp2 jouent un rôle critique dans la régulation de la signalisation Mpl et que le ciblage de ces phosphatases peut présenter des avantages thérapeutiques par rapport aux thérapies actuelles.

Pr Antoine NEEL
Dr Stanislas Riescher
CHU de Nantes

Bourse en immunologie

Titre : Le syndrome de Schnitzler, maladie auto-Inflammatoire Lymphoïde par mutation Somatique ?
Analyse immunogénétique et transcriptomique Médullaire (SILSoM)

Résumé
Le syndrome de Schnitzler (SdS) est une maladie inflammatoire systémique rare, de début tardif (50-60 ans). Elle associe gammapathie monoclonale, éruption urticarienne, manifestations inflammatoires ± atteinte osseuse. Le blocage de la voie IL1 par l’anakinra (hors AMM), a une efficacité spectaculaire. La pathogénie du SdS reste obscure.

Les données actuelles suggèrent un dysfonctionnement de l’inflammasome avec hyperproduction de cytokines pro-inflammatoires par les cellules mononuclées et notamment d’IL-1 par les monocytes

L’objectif principal du projet est d’étudier les gènes d’immunoglobulines via le séquençage du génome entier (Whole Genome Sequencing, WGS) des différents compartiments cellulaires de la moelle des patients (CD19+ / moelle totale), ainsi que de recherche une mutation somatique récurrente pro-inflammatoire.
Nous rechercherons la mutation dans le clone B via l’analyse du transcriptome et étudierons son impact fonctionnel sur le clone lui-même et les autres cellules immunitaires.

Les résultats de ce projet de recherche permettront une évolution des connaissances sur le SdS dont la physiopathologie reste actuellement une énigme et pourront aboutir à un test diagnostic de séquençage pour confirmer/infirmer la maladie.

Pr. Vincent Sobanski
CHU Lille

Bourse en Immunologie

Titre : Caractérisation du rôle pathogène des anticorps anti-topoisomérase I dans la sclérose systémique

Résumé
La sclérose systémique (SSc) est une maladie auto-immune fibrosante chronique associée à une morbimortalité élevée et à l’absence de traitement curatif. Les anticorps antinucléaires (ANA) sont présents chez la plupart des patients atteints de SSc et constituent des biomarqueurs clés pour le diagnostic. Pourtant, leur rôle physiopathologique n’est toujours pas clair.

Nous avons précédemment rapporté que : (i) l’IgG purifiée de patients atteints de ScS pouvait modifier le protéome des fibroblastes (FB) et des cellules endothéliales (EC) vers un profil activé, (ii) l’IgG purifiée de patients atteints de ScS avec un groupe d’anticorps anti-topoisomérase-I (ATA) induisait un profil omique singulier par rapport aux autres sérotypes (iii) l’IgG purifiée de patients ATA positifs inhibait l’activité enzymatique de la topoisomérase-I (TOPO-I) in vitro. Ces données suggèrent un rôle pathogène direct possible des ANA dans la ScS, en particulier de l’ATA.
Les objectifs sont les suivants :
– Confirmer que les IgG purifiées de patients ATA positifs peuvent inhiber l’activité de la topoisomérase I dans les cellules effectrices clés de la ScS (FB et EC).
– Élucider les mécanismes intracellulaires de l’action de l’ATA, en évaluant leur trafic intracellulaire et leur partenariat subcellulaire.
– Il s’agira de la première démonstration d’un rôle physiopathologique direct de l’ATA dans la SSc.

Pr. Olivier Thaunat
Centre International de Recherche en Infectiologie – Lyon

Bourse en Immunologie

Titre : IVIG to prevent SIRPα mismatch-induced monocyte-mediated innate rejection

Résumé
Le dogme immunologique a longtemps soutenu que le rejet des organes transplantés dépendait strictement de la reconnaissance initiale des allo-antigènes du donneur par le système immunitaire adaptatif du receveur.

Récemment, un nouveau concept de rejet inné est apparu, selon lequel le rejet du greffon est initié par des mésappariements directement détectés par des cellules immunitaires innées telles que les monocytes

Nos données préliminaires montrent qu’il existe un polymorphisme SIRPα chez l’homme et que la non-concordance SIRPα dans la paire donneur/receveur est associée au rejet du greffon chez les patients qui ont reçu un rein porteur d’une variante SIRPα de plus grande affinité.

Malgré des progrès significatifs dans les thérapies immunosuppressives, le rejet de greffe continue à poser un défi substantiel. Les IgIV constituent la norme de soins pour le rejet de greffe médié par les anticorps, mais il a également été démontré que les IgIV régulent directement la fonction des cellules immunitaires innées, et représentent donc une nouvelle option thérapeutique pour le rejet de greffe inné induit par le mésappariement SIRPα.

L’objectif de ce projet est de :

Démontrer in vitro qu’un SIRPα mismatch induit l’activation des monocytes humains et identifier les cellules exprimant le SIRPα présentes dans le greffon et responsables de l’activation des monocytes du receveur,
Évaluer l’impact des IgIV sur la régulation de l’activation des monocytes par le mésappariement SIRPα et, le cas échéant, apporter la preuve de concept de l’utilisation des IgIV pour améliorer la survie du greffon dans un modèle murin préclinique de ce nouveau type de rejet.

L’ensemble de ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le rejet inné et ouvrira la voie à une utilisation étendue des IgIV pour prolonger la vie du greffon en l’absence d’anticorps pathologiques, un objectif majeur dans le contexte actuel de pénurie d’organes.

Dr Sophie CHAUVET
Hôpital Européen Georges Pompidou Paris :

Bourse en immunologie

Titre : Projet COMSIGN: Signature immunitaire de l’activation des convertases du complément dans la glomérulopathie à dépôts de C3

Résumé
La glomérulopathie à dépôts de C3 (GC3) est une maladie rénale rare de l’enfant et l’adulte jeune résultant d’un défaut de régulation de la voie alterne (VA) du complément. Elle est caractérisée histologiquement par une glomérulonéphrite associée à des dépôts de fragments de clivage de protéines du complément, en particulier le C31. Les anomalies responsables de la maladie sont majoritairement acquises en rapport avec la présence d’auto anticorps ciblant la C3 et/ou C5 convertases

En l’absence de traitement spécifique, l’évolution se fait vers l’insuffisance rénale terminale (IRCT) en moyenne en 10 ans

Un score histologique d’activité et de chronicité permettant d’évaluer le profil des lésions glomérulaires mais aussi tubulointerstitielles. Seul les lésions chroniques constituent un facteur de risque indépendant d’évolution vers l’IRCT2. Dans un récent travail de l’équipe portant sur deux biomarqueurs d’activation de la C3 et C5 convertase, le C3 et le C5b-9 plasmatiques, respectivement, il a pu être établi pour la première fois, que certains profils de ces deux biomarqueurs étaient associés de façon indépendante à la survie rénale3 suggérant un rôle important du fonctionnement des deux convertases dans le phénotype de la GC3

Dans ce projet, nous souhaitons réaliser une étude transcriptomique spatiale de tout le génome afin d’établir quel est l’impact de l’activation du complément sur la réponse immunitaire au sein des glomérules ou le secteur tubulointerstitiel. Les résultats seront confrontés aux données immunologiques et cliniques des patients.

Dr Jérôme Hadjadj
Hôpital Saint-Antoine, Paris

Bourse en Moblité

Titre : Identification de nouvelles mutations somatiques responsables de maladies inflammatoires inexpliquées de l’adulte

Résumé
Chaque tissu du corps humain est constitué d’un mélange de cellules, chacune d’entre elles étant porteuse d’un ensemble unique de mutations acquises ou « somatiques » qui s’accumulent au cours du vieillissement en bonne santé. À l’exception des maladies malignes telles que le cancer, le rôle de ces mutations dans les maladies humaines, en particulier dans les maladies inflammatoires et auto-immunes inexpliquées, est mal compris. De nouvelles preuves impliquent les mutations somatiques dans des maladies communes non malignes, liées à l’âge. Le laboratoire hôte a été l’un des premiers à identifier un ensemble de maladies inflammatoires communes liées à l’âge qui sont directement causées par des mutations somatiques d’un seul gène. David Beck a identifié une mutation limitée à la lignée dans UBA1 comme cause du syndrome VEXAS (vacuoles, enzyme E1, lié à l’X, auto inflammatoire, somatique), une maladie hématologique et rhumatismale d’apparition tardive qui n’avait pas été reconnue auparavant et dont la prévalence est estimée à 1 pour 4 000 hommes âgés de plus de 50 ans. Ces informations génétiques permettent d’élucider les mécanismes fondamentaux de la maladie, d’établir un diagnostic plus précis et de mettre au point des traitements ciblés. Cependant, la contribution des mutations somatiques de manière plus générale dans les maladies inflammatoires et auto-immunes et le rôle de l’hétérogénéité génétique et de la compétition clonale dans la pathogenèse de la maladie ne sont pas encore clairs. Dans ce contexte, les clones représentent des cellules linéairement apparentées portant la ou les mêmes mutations au sein d’un tissu hétérogène. L’objectif de ce projet est de déterminer la contribution des mutations acquises aux maladies inflammatoires et de caractériser le mécanisme d’action de ces mutations, y compris la cellule d’origine et la compétition entre les clones. Nous aborderons ces questions en combinant des approches complètes de séquençage génomique avec des études fonctionnelles pour identifier et modéliser le rôle des mutations somatiques dans l’inflammation.

Nous (1) identifierons de nouveaux facteurs génétiques somatiques de l’inflammation, (2) caractériserons leur cellule d’origine et leur nature clonale et (3) disséquerons le rôle autonome et non autonome des mutations somatiques dans l’inflammation à l’aide d’études de modélisation cellulaire et d’approches de cellules uniques.